一、无菌原料药一般生产流程

一般地，无菌原料药经提炼或合成过程后通过结晶过程来得到最终的药品晶体。含有药品晶体的结晶悬浮液，首先进行过滤，实现晶体和母液的固液分离，得到滤饼层，然后利用洗涤装置喷洒洗液，对滤饼进行泡洗或淋洗，进行工艺要求的一定洗涤次数后，再次分离母液，然后对晶体进行干燥，（一般是真空加热或真空冷冻干燥），干燥一定时间后取样检验，合格后成为药品成品。最后进行卸料、运输、定量包装或分装。目前国内大多数药厂在无菌原料药的生产流程中，生产流程系统从整体上一直没有较为完善可靠的连接及优化。尤其对于粉状药品物料的运输、传送过程，在实际生产中一直没有很好的衔接输送方式，其物料运转多采用散装物料运送或料桶的运送方式，在卸料和分装工序之间由人工进行搬运。这种转运方式中，物料一般需跨越多个净化间，在转运过程中容易引起物料的二次污染。如果采用全密闭输送系统则完全可以避免以上问题，使得生产流程更加符合 cGMP 要求。

  传统的散装物料运送方式在运输容器（箱子、筒或 PE 袋）与生产设备（干燥器、混合器、分装器等）之间的上料或卸料过程中很难严格保证无菌要求 .。由于在制药企业卫生、环保、洁净级别的要求是非常严格的，特别是在制药行业中的无菌制剂产品或含有某些活性成分的产品的生产中，这种要求就更加严格。如何选择合适的上料、卸料方式非常重要。因此要实现全密闭生产过程，改变传统生产流程中的物料输送方式是关键。

二、全密闭三合一生产系统的特点

1）生产系统流程全密闭。由于全◣密闭物料传送系统的创新应用可以完全实现从结晶开始到分装结束的全封闭生产流程。该套设备是一个全封闭运行的系统，生产流程更加符合 cGMP 要求规范。

2）安全环保。由于此生产系统全封闭运行，能完全避免生产过程中溶剂对操作环境空气的污染，同时能减少因与毒性物质接触而导致操作人员中毒事故的发生。在环保和劳动保护呼声日益高涨的今天，这一优点更显得重要。

3）药品收率高，溶媒回收完全。因为整个生产系统是全密闭系统的操作，因此物料和溶媒可〒以近乎 100% 的完全回收，避免因物料遗漏、遗留和溶剂挥发而引起的浪费，具有很大的经济效益，特别是处理物料和使用溶剂价值较高时更是如此。

4）自动化程度高，且容易掌握。各流程分阶段进行，安全措施齐全，操作人员经过简单培训，即可以完成操作，而且大大减轻了工作强度。

5）可以完成物料的彻底清洗。由于此设备在洗涤操作时可以对滤饼进行重新搅拌混悬，使滤饼可以得到非常彻底的清洗。

6）利用同一系统可完成所有操作。过滤、洗涤、干燥、运输、称量、分装能在同一套系统中完成，各阶段的衔接非常自然流畅，空间也得到了最大利用。

7）洁净生产。此多功能过滤干燥设备可密闭运行，并且装配有粉尘捕集器，完全收集干燥后产生的粉尘，能满足高洁净度的生产操作要求。

三、全密闭三ξ合一生产系统简要介绍

1、气体输送排料技术

目前比较成熟的粉状物料输送方式是利用高速气流使粉状物料流动化，然后通过密闭管道实现粉料的传送。国际上先进的三合一设备制造商已经采用这种技术ξ　，并且在无菌原料药的生产中开始应用。这就需要对以

三合一设备为主的原料药生产系统进行重新设计，利用新的高效的气体输送技术组成全密闭生产系统。

2、全密闭三合一生产系统

一个全密闭三合一连续生产系统一般包括有一台以上的过滤洗涤干燥三合一机组和气体输送料仓系统和称量分装系统三大部分组成，全密闭三合一生产系统可以实现完全的自动化操作控制。系统的生产工艺简介如下：

1）先密闭整个机组系统，充入无菌惰性气体（如 N2 气）保护，从结晶器通过自动阀门向三合一加入待处理结晶液，达到一定体积量后关闭进料阀。

2）通入惰性气体加压，通过底部的大型金属过滤板实现结晶液的固液分离。

3）结晶液固液分离后，对滤饼进行喷淋洗涤。

4）洗涤结束后通过液压装置下降搅拌装置进行搅拌，并同时利用搅拌内部的加热管路系统加热物料层，并严格控制干燥过程温度，否则会引起药品的降解失效。在加热干燥的同时进行系统抽真空操作，使溶媒快速蒸发，同时启动除尘器自动工作，保证真空系统的正常通风。

5）物料层干燥合格后（可以取样检测或自动过程分析 PAT），停止真空，进入自动排料程序。

6）自动排料：在排料口附近通入高压无菌惰性气体（如N2气），同时在料仓侧抽真空，然后下降搅拌装置，控制搅拌转速和搅拌叶下降速度进行刮料、送料动作，使粉状物料快速通过排料阀进入料仓，当搅拌刮至接近金属过滤板层时停止搅拌下降，然后瞬间喷吹惰性气体，将底层物料全部吹至料仓。

3、全密闭物料传送系统

传统的罐式三合一和立式干燥机等平底过滤设备的主要局限性是在最后卸物料时，操作动作复杂，而且很难将物料完全排干净，每一次卸料过程不但时间很长，而且造成大量的物料残留，影响收率，也容易造成药品之间的混批现象。最重要的是：以上传统设备卸料完毕后形成的散装物料的转运大多采用人工料桶搬运至下一分装工序，这种转运方卐式存在着物料跨越多个净化间，在转运过程中容易引起物料的二次污染，从而不符合cGMP 对全程无菌操作的要求。

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